Die ersten acht Kilometer von insgesamt 3336,1 Kilometern, werden bereits ein Einzelzeitfahren in der Stadt Burgos sein. Sie führen rund um die Kathedrale, das bedeutendste Denkmal der Ortschaft, das 2021 das 800-jähriges Bestehen feiert. Die beiden folgenden Etappen finden in der Provinz Burgos statt, mit einer Etappenankunft in La Gamonal und einer weiteren in Picón Blanco, der ersten Bergankunft der Vuelta 2021.

Das Hauptfeld wird dann in Richtung Osten der Halbinsel fahren und in den Provinzen Soria, Guadalajara, Cuenca, Albacete, Valencia und Alicante Halt machen. Letzterer führt einen neuen Anstieg hinauf: den Balcón de Alicante. Auf dem Weg nach Süden wird die Spanien-Rundfahrt auch eine Zielankunft in der Region Murcia haben. Danach endet die erste Woche am renommierten Alto de Velefique in Almería.

Nach dem ersten Ruhetag wird das Rennen in Roquetas de Mar fortgesetzt und durchquert das andalusische Gebiet. Die Provinzen Málaga, Jaén und Córdoba werden vom Peloton passiert, ehe es zum ersten Mal seit 2013 wieder in die Extremadura zurückkehrt. In den Provinzen Badajoz und Cáceres werden 2021 zwei Start- und Zielorte beherbergen. Der Pico Villuercas ist ein äußerst schwieriger Anstieg, der sich durch seine spektakuläre Natur auszeichnet. Die Region Avila wird zum Ende der zweiten Woche erreicht, wenn die Zielankunft erwartet wird.

Nach einem weiteren Ruhetag wird Kantabrien das Rundfahrt-Finale einläuten. Die Etappe wird vollständig innerhalb der autonomen Gemeinschaft gefahren, bevor es den Lagos de Covadonga hinaufgeht. In Asturien wartet tags darauf ein ebenfalls neuer Gebirgspass auf die Profis: der Altu d'El Gamoniteiru. Danach wird die dreiwöchige Landesrundfahrt in Galizien mit Etappenankünften in Monforte de Lemos und Mos fortgesetzt.

2021 entdet die Rundfahrt nicht wie üblich in Madrid, sondern in Santiago de Compostela. Unter Berücksichtigung des jakobinischen Jahres und der Tatsache, dass das Motto der Ausgabe 2021 «La Vuelta de las Catedrales» («Die Vuelta der Kathedralen») lautet, hat die Organisation ein Finale mit einem Zeitfahren von Padrón nach Santiago de Compostela vorbereitet.

Die Etappen der Vuelta a España 2021:

1. Etappe: Burgos-Burgos (8 km, Einzelzeitfahren)
2. Etappe: Caleruega-Burgos (169,5 km)
3. Etappe: Santo Domingo de Silos-Picón Blanco (203 km)
4. Etappe: El Burgo de Osma-Molina de Aragón (163,6 km)
5. Etappe: Tarancón-Albacete (184,4 km)
6. Etappe: Requena-Alto de la Montaña de Cullera (159 km)
7. Etappe: Gandía-Balcón de Alicante (152 km)
8. Etappe: Santa Pola-La Manga del Mar Menor (163,3 km)
9. Etappe: Puerto Lumbreras-Alto de Velefique (187,8 km)
Ruhetag (23. August)
10. Etappe: Roquetas del Mar-Rincón de la Victoria (190,2 km)
11. Etappe: Antequera-Veldepeñas de Jáen (131,6 km)
12. Etappe: Jáen-Córdoba (166,7 km)
13. Etappe: Belmez-Villanueva de la Serena (197,2 km)
14. Etappe: Don Benito-Pico Villuercas (159,7 km)
15. Etappe: Navalmoral de la Mata-El Barraco (193,4 km)
Ruhetag (30. August)
16. Etappe: Laredo-Santa Cruz de Bezana (170,8 km)
17. Etappe: Unquera-Lagos de Covadonga (181,6 km)
18. Etappe: Salas-Alto d’El Gamoniteiru (159,2 km)
19. Etappe: Tapia-Monforte de Lemos (187,8 km)
20. Etappe: Sanxenxo-Mos (173,6 km)
21. Etappe: Padrón-Santiago de Compostella (33,7 km, Einzelzeitfahren)